Проблема биопленок и поиск новых решений

Формирование бактериальных биопленок является критическим препятствием для эффективного лечения инфекций, особенно в случае незаживающих хронических ран. По оценкам, биопленки присутствуют примерно в 80% инфекций человека, а бактерии внутри них могут демонстрировать устойчивость до 1000 раз выше по сравнению с планктонными формами. На фоне глобального роста антимикробной резистентности традиционная терапия все чаще оказывается бессильной, что заставляет ученых искать принципиально новые подходы к эрадикации патогенов. В журнале Current Research in Pharmacology and Drug Discovery (2026) опубликован подробный обзор, посвященный состоянию дел в этой области [1], основные положения которого мы собрали в нашей редакционной заметке.

Биопленка формируется поэтапно: прикрепление, образование микроколоний, созревание и последующая дисперсия. После адгезии бактерии начинают синтез внеклеточного полимерного вещества (extracellular polymeric substance, EPS), формирующего матрикс, который обеспечивает механическую устойчивость и защищает микроорганизмы от внешних воздействий. В хронических ранах биопленки часто имеют полимикробную природу, а взаимодействие разных видов усиливает их устойчивость.

Резистентность биопленок обусловлена совокупностью механизмов [2]:

• ограниченное проникновение антимикробных средств через матрикс;
• метаболическая неоднородность с формированием персистирующих клеток;
• горизонтальный перенос генов — процесс обмена генетическим материалом между бактериями, который ускоряет распространение генов устойчивости внутри сообщества;
• активность эффлюксных насосов — специальных белковых структур, которые активно «выкачивают» антимикробные препараты из бактериальной клетки, не давая им достичь мишени;
• ферментативная инактивация препаратов.

Дополнительно важную роль играет межклеточная коммуникация (quorum sensing), координирующая поведение бактериального сообщества. Эти факторы поддерживают хроническое воспаление и замедляют заживление ран.

Мембраноактивные антимикробные агенты: механизмы действия

В качестве альтернативы традиционным антибиотикам рассматриваются мембраноактивные антимикробные агенты (ММА) — соединения, способные уничтожать бактерии вне зависимости от того, насколько активно бактериальные клетки растут и делятся в данный момент. Это особенно важно для воздействия на клетки внутри биопленок, находящиеся в состоянии сниженного метаболизма.

К ММА относятся антимикробные пептиды (antimicrobial peptides, AMPs), пептидомиметики и другие соединения, способные нарушать целостность бактериальной мембраны. Их катионный заряд обеспечивает связывание с тейхоевыми кислотами грамположительных бактерий и липополисахаридами (lipopolysaccharides, LPS) грамотрицательных, после чего гидрофобные участки способствуют внедрению в мембрану и ее дестабилизации.

Описаны несколько моделей действия ММА:

• «Бочкообразная» модель (barrel-stave) — молекулы ММА встраиваются в липидный бислой мембраны и формируют упорядоченные трансмембранные каналы, напоминающие «бочку». Внутренняя часть такого канала выстлана самими молекулами агента, что приводит к утечке ионов и клеточного содержимого.
• Тороидальная поровая модель (toroidal pore) — ММА индуцируют изгиб липидного бислоя, формируя поры, стенки которых образованы как молекулами агента, так и полярными головками липидов. Это нарушает целостность мембраны и способствует неконтролируемому транспорту веществ.
• «Ковровая» или детергентоподобная модель (carpet/detergent-like) — молекулы ММА сначала покрывают поверхность мембраны, а затем при достижении пороговой концентрации вызывают ее дестабилизацию по типу детергентов, что приводит к распаду мембраны на фрагменты (мицеллы) и гибели клетки.

Все они приводят к повышению проницаемости мембраны и гибели клетки. Важно, что ММА действуют не только через разрушение мембраны. Они также могут нарушать адгезию бактерий, ингибировать межклеточную коммуникацию, разрушать матрикс биопленки, влиять на подвижность бактерий, подавлять экспрессию генов, связанных с биопленкообразованием, и воздействовать на персистирующие клетки.

Химическая природа и представители ММА

ММА включают широкий спектр природных и синтетических соединений. К природным относятся полифенолы, флавоноиды, эфирные масла, а также молекулы микробного и морского происхождения. К синтетическим — малые молекулы, антисептики и модифицированные пептиды.

Кверцетин продемонстрировал способность снижать биомассу биопленки, нарушать ее структуру и подавлять синтез EPS, а также снижать экспрессию генов вирулентности у Pseudomonas aeruginosa и метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) [3]. Каннабигерол, в свою очередь, ингибировал формирование и способствовал разрушению зрелых биопленок MRSA, а также устранял персистирующие клетки [4].

Интерес представляют и соединения, направленные на подавление вирулентности без прямого бактерицидного действия. Например, производные дигидропиррол-2-она (dihydropyrrol-2-one) ингибировали сигнальные пути межклеточной коммуникации более чем на 70%, снижая продукцию факторов вирулентности [5].

Антимикробные пептиды и их аналоги демонстрируют выраженную активность против биопленок. Пептид A24 снижал формирование биопленки Staphylococcus aureus до 92% и воздействовал на персистирующие клетки, вызывая нарушения мембраны, утечку ионов и метаболические изменения. Другие пептиды также ингибировали образование биопленок и нарушали подвижность бактерий, ограничивая колонизацию.

Фармацевтические инновации и системы доставки

Несмотря на перспективность, клиническое применение ММА ограничено нестабильностью, деградацией и низкой биодоступностью. В связи с этим активно разрабатываются системы доставки, повышающие эффективность этих соединений.

Среди таких решений:

• Наноструктурированные системы доставки — включают наночастицы и нанокомплексы, которые защищают активное вещество от разрушения, обеспечивают его постепенное (контролируемое) высвобождение и улучшают проникновение в биопленку за счет малого размера и высокой площади поверхности.
• Гидрогели на основе хитозана — полимерные матрицы, способные удерживать действующее вещество в зоне нанесения, продлевая его контакт с тканями и микробной поверхностью; дополнительно могут создавать условия, неблагоприятные для роста бактерий.
• Липосомы — пузырьки с липидной оболочкой, которые инкапсулируют активные молекулы, повышают их стабильность, улучшают взаимодействие с бактериальными мембранами и способствуют более эффективному проникновению в ткани и биопленку.
• Микроигольчатые системы — минимально инвазивные структуры, позволяющие доставлять активные вещества непосредственно в толщу ткани и биопленки, обходя поверхностные барьеры и обеспечивая более точное и локализованное действие.

Например, система на основе цеолитного имидазолатного каркаса с куркумином обеспечивала антибактериальную активность и снижала образование биопленок за счет повреждения мембран. Хитозановые наночастицы с пептидом LL37 ингибировали формирование биопленки примерно на 68% и подавляли гены, связанные с ее развитием. Микроигольчатые системы позволяли эффективно разрушать биопленки в моделях кожи.

Применение в медицине и косметологии

Несмотря на то что многие мембраноактивные антимикробные агенты остаются на стадии исследований, ряд соединений с подобным механизмом действия уже широко используется в клинической практике и косметологии. Прежде всего это относится к антисептикам и антимикробным пептидам, способным напрямую воздействовать на бактериальную мембрану.

В хирургии и дерматологии одним из наиболее известных примеров является хлоргексидин — антисептик с выраженным мембраноразрушающим действием, применяемый для обработки ран, операционного поля и профилактики инфекций. Его эффективность может дополнительно усиливаться при включении в современные системы доставки, такие как липосомы и гидрогели, что улучшает проникновение в биопленку и пролонгирует действие. К мембраноактивным агентам также относятся полимиксины и грамицидин С, входящие в состав топических препаратов для лечения инфицированных ран и ожогов. Эти соединения взаимодействуют с компонентами бактериальной мембраны, вызывая ее дестабилизацию и гибель клеток.

В косметологии интерес к таким веществам связан прежде всего с контролем микробных сообществ кожи и коррекцией состояний, ассоциированных с биопленками, включая акне и воспалительные дерматозы. Полифенолы, в частности кверцетин, демонстрируют способность нарушать структуру биопленки и подавлять факторы вирулентности микроорганизмов, что дополняет их антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Эфирные масла (например, чайного дерева или тимьяна), содержащие липофильные компоненты, способны взаимодействовать с липидным бислоем бактерий и применяются в составе средств для проблемной кожи.

Отдельное значение имеют вспомогательные компоненты, такие как хитозан, который используется как основа для топических форм. Он способен улучшать удержание активных веществ на коже, продлевать их действие и потенциально усиливать антибактериальный эффект за счет взаимодействия с микробной поверхностью.

Таким образом, уже существующие клинические и косметические решения демонстрируют применимость мембраноактивного подхода, а развитие систем доставки открывает возможности для повышения эффективности как известных антисептиков, так и новых молекул.

Источники

1. Hemmingsen L.M., Skalko-Basnet N. Breaking biofilm barriers in skin wounds: membrane-active antimicrobials in an era of resistance. Curr Res Pharmacol Drug Discov 2026; 10: 100249. https://doi.org/10.1016/j.crphar.2025.100249
2. Cotten K.L., Davis K.M. Bacterial heterogeneity and antibiotic persistence: bacterial mechanisms utilized in the host environment. Microbiol Mol Biol Rev 2023; 87(4): e00174-22.
3. 3Vijayakumar K., Ganesan V., Kannan S. Antibacterial and antibiofilm efficacy of quercetin against Pseudomonas aeruginosa and methicillin resistant Staphylococcus aureus associated with ICU infections. Biofouling 2025; 41(2): 211–224.
4. Farha M.A., El-Halfawy O.M., Gale R.T. et al. Uncovering the hidden antibiotic potential of cannabis. ACS Infect Dis 2020; 6 (3): 338–346.
5. Suresh D., Yu T.T. Kuppusamy R. et al. Novel cationic dihydropyrrol-2-one compounds as antimicrobial agents and quorum sensing inhibitors. Bioorg Med Chem 2025; 122: 118137.